Leishmaniose canina e doença renal crônica: perguntas e respostas para uma visão geral na gestão clinica.

CONTRA RESULTADOS NÃO HÁ ARGUMENTOS.  

Tradução ao pé da letra, sem considerações. 

O termo leishmaniose canina utilizado nesse artigo (Canine leishmaniosis and kidney disease: Q&A for an overall management in clinical practice), não se refere a leishmaniose visceral canina, pois nem sempre o diagnóstico se deu frente a espécie envolvida. 

 

INTRODUÇÃO 

A leishmaniose canina é uma zoonose sistêmica causada pelo protozoário Leishmania infantum ou seja, endêmico em mais de 70 países (Solano-Gallego et al. 2011). Há evidências de propagação para áreas tradicionalmente não endêmicas, como a América do Norte (Gaskin et al. 2002, Duprey et al. 2006) e, especialmente, países do norte da Europa, como o Reino Unido (Teske et al. 2002, Shaw et al. 2009, Geisweid et al. 2012, Maia & Cardoso 2015, Silvestrini et al. 2016, Medlock et al. 2018). Aumentos no número dos casos de leishmaniose canina no Reino Unido podem muito bem estar associados ao aumento importação de cães para o Reino Unido, muitas vezes envolvendo cães resgatados de sul ou leste da Europa (Norman et al. 2020, Traversa 2020). 

 

Leishmaniose canina é uma causa comum de glomerulonefrite, que pode causar proteinúria e progredir para insuficiência renal (Zatelli et al. 2003, Aresu et al. 2013, dos Santos et al. 2013, Coutinas& Koutinas 2014). Azotemia devido a insuficiência renal tem sido descrita frequentemente em cães com leishmaniose e alguns cães pode apresentar apenas insuficiência renal grave, o que pode, em última análise, ser fatal (Slappendel 1988, Ferrer 1992, Ciaramella et al. 1997, Koutinas et al. 1999, De Freitas et al. 2012, Foglia Manzillo et al. 2013, Ribeiro et al. 2013). No entanto, embora a proteinúria seja comumente reconhecida no momento do diagnóstico, a azotemia renal é relatado como um achado clínico raro (Zatelli et al. 2003, Planellas et al. 2009, Paltrinieri et al. 2016, Meléndez-Lazo et al. 2018). 

 

O Grupo de Trabalho sobre Leishmaniose Canina (CLWG) foi formada em novembro de 2005 para desenvolver um consenso baseado na ciência para gerenciamento de leishmaniose canina. Desde então, vários artigos sobre diagnóstico, classificação clínica, tratamento, prognóstico e prevenção da doença foram desenvolvidos (Maroli et al. 2010, Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013). O objetivo do presente manuscrito é explorar a relação entre a infecção por Leishmania spp. e doença renal em cães e criar diretrizes para veterinários para ajudar no manejo desses casos que desenvolvem doença renal. Essas diretrizes são baseadas em referências existentes e/ou a experiência dos membros do CLWG; no entanto, os médicos veterinários devem avaliar criticamente a sua potencial aplicabilidade na abordagem de casos de leishmaniose canina. 

 

 

1. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE TÊM DOENÇA RENAL? 

Isto depende dos critérios diagnósticos utilizados para estabelecer a existência ou ausência de doença renal. Se o diagnóstico fosse baseado exclusivamente sobre a presença de azotemia, a prevalência relatada de doença renal varia entre 5,9% (Meléndez-Lazo et al. 2018) e 38,1% (Koutinas et al. 1999) enquanto, se a proteinúria renal patológica fosse critério, então a prevalência seria de aproximadamente 50% (Fonte 1999, Cortadellas et al. 2006). Se, no entanto, o diagnóstico fosse com base em diagnóstico por imagem, biópsia renal ou visualização direta dos rins, a prevalência aumenta (Polzin et al. 2005). Nesse respeito, vários estudos (Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Palacio et al. 1992, Palacio et al. 1997, Costa et al. 2003, Plevraki et al. 2006, Aresu et al. 2013, Braga et al. 2015, Batista et al. 2020) relataram quase todos os cães seriam considerados com doença renal. Portanto, os veterinários devem estar cientes de que, embora apenas cerca de metade dos cães com leishmaniose terão evidências clínicas de doença renal com base em critérios diagnósticos, quase todos provavelmente serão afetados de alguma forma. 

 

Essa é a primeira pergunta com resposta de uma diretriz que foi publicada em 2020, baseada em referências existentes e/ou a experiência dos membros do Grupo de Trabalho sobre Leishmaniose Canina (CLWG), que foi formada em novembro de 2005, para desenvolver um consenso baseado na ciência para gerenciamento de leishmaniose canina. 

 

 

 

2. PRECISAMOS AVALIAR A PRESENÇA DE PROTEINÚRIA EM TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE? 

A resposta a esta pergunta é sim, porque, como discutido acima, aproximadamente 50% dos cães podem ter doença renal clinicamente detectável no momento do diagnóstico de leishmaniose (Fonte 1999, Cortadellas et al. 2006). A doença renal é principalmente de origem glomerular, geralmente envolvendo diferentes formas de glomerulonefrite, embora raramente ocorra amiloidose renal (Poli et al. 1991, Costa et al. 2003, Zatelli et al. 2003, Plevraki et al. 2006, Saridomichelakis 2009). Inicialmente, cães assintomáticos infectados com envolvimento renal apresentam proteinúria moderada a grave sem azotemia. Como a progressão da doença, desenvolvem-se lesões túbulo intersticiais e azotemia, em última análise, ocorre a insuficiência renal em estágio terminal, que continua sendo o causa mais significativa de morte em leishmaniose canina (Font 1999, Cortadellas et al.2006, Koutinas & Koutinas 2014). A proteinúria também é um importante marcador da progressão da doença renal em cães com azotemia e está associada a maior risco de desenvolvimento de sinais clínicos e morte (Jacob et al. 2005). Portanto, para estabelecer um diagnóstico mais precoce e melhorar o prognóstico para doença renal existente, a quantificação da proteinúria deve ser obrigatória em todos os cães com leishmaniose. 

 

3. EXISTE UMA RAZÃO PARA MENSURAR A PRESSÃO ARTERIAL EM CÃES COM LEISHMANIOSE? 

Doenças renais são a principal causa de hipertensão sistêmica secundária em cães, associada ou não à leishmaniose onde diferentes estudos relatam uma prevalência entre 9 e 93% (Acierno et al. 2018). Nestes cães, um aumento sustentado na pressão arterial sistólica (PAS) pode resultar em danos a órgãos-alvo afetando o olhos, coração, cérebro e rins (Jacob et al. 1999 e 2003, Cortadelas et al. 2006, Acierno et al. 2018). Além disso, em cães com insuficiência renal induzida, as maiores medidas de PAS foram associadas ao aumento da proteinúria, uma maior redução na taxa de filtração glomerular (TFG) e aumento da gravidade da lesão renal (Finco 2004). Portanto, a concomitância de alterações renais e hipertensão em cães com leishmaniose potencialmente exacerbam a doença renal crônica (DRC) pré-existente, aumentando o risco de mortalidade (Jacob et al. 2003). A prevalência da hipertensão sistêmica em cães com leishmaniose é relatado estar entre 29% (Braga et al. 2015) e 62% (Cortadellas et al. 2006), a PAS deve ser medida em todos os casos de leishmaniose canina, de acordo com as recomendações da International Renal Interest Society (IRIS 2019) e outras diretrizes publicadas (Acierno et al. 2018). 

 

4. O QUE SABEMOS SOBRE A RESPOSTA IMUNE INATA NA LEISHMANIOSE CANINA? 

O papel da imunidade inata na resposta à infecção canina com Leishmania infantum tem sido investigada nos últimos anos, com foco na expressão dos receptores de reconhecimento de padrões, Receptores Toll-like (TLR) envolvidos no reconhecimento inicial de antígenos microbianos por células apresentadoras de antígenos clássicos, como células dendríticas ou macrófagos. No geral, a progressão da doença em leishmaniose está associada à diminuição da expressão de TLR, sugerindo que o parasita subverte a imunidade inata ao regular negativamente expressão dessas moléculas (Hosein et al. 2017). Estudos de expressão gênica do tecido cerebral e esplênico de cães afetados revelaram padrões específicos de órgãos de regulação positiva ou negativa de genes que codificam TLR (Grano et al. 2018). A Associação entre um fenótipo de suscetibilidade para leishmaniose canina e um único polimorfismos nucleotídeo em genes que codificam TLR foram investigados, mas as associações identificadas não alcançaram resultados estatísticos significativos (Soutter et al. 2019). O papel dos neutrófilos na infecção por Leishmania foram exploradas por estudos in vitro, incluindo fagocitose, quimiotaxia e vias intracelulares oxidativas e não oxidativas (Pereira et al. 2017). Recrutamento de neutrófilos e macrófagos para tecido infectado é potencializado pelo efeito da IL-17 produzida por células T auxiliar (Th)1 (Toepp & Petersen 2020).  

 

Nos últimos anos, o envolvimento de proteínas de fase aguda em uma ampla variedade de doenças infecciosas, neoplásicas, inflamatórias caninas e doenças imunomediadas foram investigadas. Proteínas de fase aguda fornecem outra resposta de efeito inflamatório além da avaliação tradicional da contagem de leucócitos e perfis ou a medição das concentrações séricas de citocinas (Ceron et al. 2018). A concentração de proteínas de fase aguda (incluindo Proteína C reativa, haptoglobina ferritina e outros) é inevitavelmente aumentado em casos de leishmaniose canina e se correlaciona com a gravidade da doença inflamatória, mas não contribuem diretamente à imunopatogênese de lesões renais em leishmaniose canina (Ceron et al. 2018). No entanto, eles podem fornecer um índice mensurável de a resposta inflamatória, mapeando a progressão e a remissão. 

 

5. O QUE SABEMOS SOBRE A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA NA LEISHMANIOSE CANINA? 

A complexa imunopatologia da leishmaniose canina tem sido estudada extensivamente e revisado várias vezes (Baneth et al. 2008, Day 2011, Koutinas & Koutinas 2014, Papadogiannakis & Koutinas 2015, Hosein et al. 2017, Toepp & Petersen 2020). A imunopatologia que ocorre nesta doença é uma consequência de interações que ocorrem entre o parasito Leishmania, o vetor flebotomíneo (especificamente as propriedades imunomoduladoras de sua saliva) e o sistema imunológico local (cutâneo) e sistêmico do hospedeiro. A origem genética (raça) dos cães afetados também pode influenciar o sistema imunológico (Quilez et al. 2012, Hosein et al. 2017). Fundamentalmente, existem dois aspectos bem reconhecidos e polarizados de respostas imunes adaptativas que podem ser feitas a esta infecção (Dia 2011, Toepp & Petersen 2020). São essas diferentes respostas imunológicas que se acredita serem responsáveis pela variedade de alterações patológicas e sinais clínicos associados reconhecidos em cães com doença clínica evidente. Neste sentido, cães geneticamente resistentes montam uma resposta imune Th1 robusta na assinatura da citocina (interferon [IFN]-γ) produzida por células Th1; Sinais de IFN-γ parasitaram macrófagos, permitindo-lhes destruir amastigotas intracitoplasmáticas de Leishmania e, assim, limitando tanto a infecção quanto as reações inflamatórias associadas que, em última análise, limita a capacidade de reservatório do cão infectado. Em contraste, cães geneticamente suscetíveis desenvolvem resposta dominada por células Th2, células T reguladoras (Tregs) e células B reguladoras (Day 2011, Toepp & Petersen 2020). A assinatura das citocinas liberadas pelas células Th2 incluem interleucinas (IL)-4 e IL-13, que promovem imunidade humoral “inapropriada” respostas dos linfócitos B, representando hipergamaglobulinemia, produção de autoanticorpos e formação complexos imunológicos antígenos-anticorpos circulantes. A atividade de Tregs e células B reguladoras (através da citocina de assinatura IL-10) regula negativamente a proteção resposta imune Th1 e é responsável pela persistência e cronicidade das lesões e do estado infeccioso do cão parasitado (Dia 2011, Toepp & Petersen 2020). 

 

6. O QUE SABEMOS SOBRE A FISIOPATOLOGIA E IMUNOLOGIA DE LESÕES DE ÓRGÃOS ASSOCIADAS A LEISHMAIOSE CANINA? 

A base patológica das lesões multissistêmicas da leishmaniose canina varia entre os tecidos alvo. Inflamação granulomatosa em um espectro de órgãos (por exemplo, pele, gânglios linfáticos, ossos medula, fígado, trato intestinal) provavelmente está relacionado ao equilíbrio de atividade entre células efetoras Th1 e células reguladoras T e B como discutido acima. Dependendo da extensão da inflamação, a função do órgão pode ser prejudicada (Dia 2011). Uma variedade de autoanticorpos teciduais podem ser induzidos em cães com leishmaniose, com possíveis mecanismos para sua indução, incluindo ativação policlonal de células B, ativação inadequada mediada por Th2 de linfócitos B autorreativos, liberação de autoantígenos após dano tecidual ou mimetismo molecular entre parasita ou antígenos salivares do flebotomíneo e autoantígenos do hospedeiro (Dia 2011). O que se segue a secreção de autoanticorpos pelas células plasmáticas contribui para a resposta imunomediada, hemólise (Ciaramella et al. 1997) e trombocitopenia (Terrazzano et al. 2006) e a produção de antinucleares (Lucena & Ginel 1998, Chaabouni et al. 2018), anti-histona (Ginel et al. 2008), anti-miofibra (Brandonisio et al. 1990, Vamvakidis et al. 2000) e antineutrófilo citoplasmático periférico (Karagianni et al. 2012). Em cães com Leishmania associada pênfigo foliáceo, a patogênese provavelmente envolve desencadeamento de autoanticorpos, que se ligam ao desmossômico interepitelial de proteínas dentro da epiderme. No pênfigo endêmico humano foliaceus (Fogo Selvagem) no Brasil, um antígeno de flebotomíneo salivar desencadeia a produção de anticorpos imunoglobulina (Ig) G4 que reagem cruzadamente com a desmogleína-1 (Qian et al. 2012), mas não há evidências de tal mecanismo na leishmaniose canina. Conforme discutido em mais detalhes abaixo, a presença de excesso de circulação antígeno, anticorpos específicos para Leishmania se ligam a este antígeno e criar complexos imunes que podem se alojar em vasos paredes em regiões de fluxo sanguíneo turbulento com lesão endotelial; esses complexos desencadeiam a fixação local do complemento, recrutamento de neutrófilos, dano vascular e extravazamento local de fluido, proteínas e células inflamatórias (Gizzarelli et al. 2020). Em um estudo proteômico recente a composição do sistema imunológico do sangue de cães infectados experimentalmente foi explorado; os constituintes mais representados eram moléculas da via do complemento e da família serpina (Cacheiro-Llaguno et al. 2020), sendo esta última inibidores de serina protease envolvidos na modulação de numerosas cascatas proteolíticas. Os locais-alvo clássicos para deposição de tais complexos na leishmaniose canina são o glomérulo renal, a úvea anterior, derme, mucosa nasal e membrana sinovial (Koutinas & Kotinas 2014). O estado inflamatório crônico na leishmaniose canina pode também levam à deposição tecidual de amiloide reativa em alguns casos.Infiltração tecidual por células linfóides, mediada por células ou reações imunológicas citotóxicas também podem fazer parte da patogênese de alguma patologia tecidual em leishmaniose canina (Hosein et al. 2017). A “dermatite de interface”, observada histopatologicamente na despigmentação lesões nasais de cães com leishmaniose, é indistinguível da reação que caracteriza o lupus eritematoso discóide, sugerindo imunopatologia semelhante em doenças infecciosas, idiopáticas e doenças imunomediadas (De Lucia et al. 2017). 

 

 

7. O QUE SABEMOS SOBRE A FISIOPATOLOGIA E IMUNOLOGIA DE 

LESÕES RENAIS ASSOCIADAS A LEISHMANIOSE CANINA? 

As lesões renais associadas à leishmaniose canina são descritas em mais detalhes abaixo, mas incluem inflamação intersticial crônica (associada com infecção local) e glomerulonefrite (levando a proteinúria ou síndrome nefrótica). Uma variedade de lesões glomerulares e tubulares secundários são reconhecidas, incluindo glomerulonefrite membranoproliferativa, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite mesangioproliferativa, progredindo à fibrose intersticial, glomeruloesclerose e fase terminal da doença renal (Costa et al. 2003, Aresu et al. 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015, Wilson et al. 2017).  

 

Acredita-se que a causa da patologia glomerular em leishmaniose canina seja a deposição de complexos imunes circulantes pré-formados em diferentes níveis da unidade glomerular; isso é determinado pelo tamanho e carga (catiônica) do complexo. Na glomerulonefrite membranoproliferativa, complexos imunes depositam-se dentro do mesângio e em uma ou ambas as camadas epiteliais ou endoteliais da membrana basal glomerular. Isso resulta em espessamento da membrana basal glomerular com proliferação de mesângio e células epiteliais e/ou endoteliais. Na glomerulonefrite membranosa, a deposição de imunocomplexos ocorre no epitélio da membrana basal glomerular, resultando em espessamento da membrana basal sem proliferação celular ou inflamação. Na glomerulonefrite mesangioproliferativa complexos imunes maiores se depositam dentro do mesângio, levando à proliferação celular e acúmulo de matriz mesangial (Costa et al. 2003, Aresu et al. 2013, dos Santos et al. 2013, Wilson et al. 2017). Classicamente, a doença do complexo imune está associada à depleção de componentes do complemento e concentrações subnormais de fatores de complemento circulantes (por exemplo, C3 e C4). No entanto, concentrações reduzidas de fatores do complemento não foram consistentemente demonstrado em cães com glomerulonefrite (Acierno et al. 2006). Os complexos imunes circulantes podem ser detectado no sangue de cães com leishmaniose (Brandonisio et al.1990, López et al. 1996, Cacheiro-Llaguno et al. 2020, Gizzarelli et al. 2020) e, em um caso clínico, a hemodiálise foi usado com sucesso como complemento ao tratamento da doença (Baneth et al. 2018). Imunorreagentes glomerulares também foram demonstrados nos rins afetados por marcação de imunofluorescência e por microscopia eletrônica de transmissão (Aresu et al. 2013). Esses complexos imunes glomerulares contêm antigenos de Leishmania,anticorpos (geralmente das classes IgG ou IgM) e moléculas de complemento (especificamente o terceiro componente do via do complemento, C3) (Costa et al. 2003, Soares et al. 2009, Esch et al. 2015). Imunorreagentes também podem ser encontrados dentro do glomérulos de cães clinicamente normais sem doença renal e este foi o caso quando cães de controle foram comparados com cães com leishmaniose em alguns estudos (Soares et al. 2009, Costa et al. 2010). Em contraste com os dados que apoiam a deposição de antígeno pré-formado no glomérulo, não há evidência do mecanismo alternativo de formação de complexos localmente entre antígenos de Leishmania, que se depositam primeiro e posteriormente se ligam (“captura”) anticorpo circulante. Dito isto, foi sugerido que proteínas histonas e anticorpos anti-histonas em cães com a leishmaniose pode agir dessa forma (Ginel et al. 2008). Da mesma forma, não há evidências de que cães infectados com doença glomerular têm autoanticorpos teciduais circulantes específicos para antígenos glomerulares que se ligam aos seus alvos in situ e desencadeiam inflamação localizada. Nesses casos, a marcação por imunofluorescência revelaria deposição linear de Ig ou complemento ao longo da membrana glomerular basal, que pode, com o tempo, tornar-se granular. Estudos limitados exploraram a expressão transcricional de outras moléculas imunologicamente relevantes nos rins de cães com quadro clínico de leishmaniose, incluindo a indução de genes associados a autofagia e formação de inflamassomas (Esch et al. 2015). 

A infiltração de linfócitos CD4+   e CD8+ foram avaliados nos rins de cães com leishmaniose visceral, juntamente com a expressão de moléculas de adesão envolvidas em no recrutamento de células T para os tecidos. As células T CD4+ geralmente predominam sobre células CD8+, mas o padrão de infiltração de CD4/CD8 não varia significativamente com diferentes formas de glomerulonefrite (Costa et al. 2010). Houve regulação positiva da molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 e P-selectina nos rins de cães infectados versus cães controle (Costa et al. 2010). Em contrapartida, houve menos apoptose e expressão do fator de necrose tumoral (TNF)-α nos rins de cães infectados versus cães controle (Costa et al. 2010). 

 

8. O QUE SE SABE SOBRE A CIRCULAÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNE E REAÇÕES DE PRECIPITAÇÃO? 

Conforme descrito acima, a natureza da resposta imune individual determina se a infestação por protozoários será controlada (por exemplo, na presença de uma resposta mediada por células) ou se o cão desenvolverá sinais clínicos devido à deposição de complexos imunes em sangue circulante (por exemplo, no caso de uma resposta humoral envolvendo a formação de anticorpos) (Dia 1999, 2011). A presença de anticorpos e antígenos por si só não são suficientes para produzir imunocomplexos circulantes, uma vez que esses últimos possuem características precisas para serem solúveis e circularem na corrente sanguínea (Lopez et al. 1996, Dia 1999, Gizzarelli et al. 2020). Por exemplo, complexos imunes que são muito grandes são eliminados por fagocitose, enquanto complexos muito pequenos são incapazes de ativar complemento (Day 1999, Noris & Remuzzi 2013). Formação de complexos imunes são melhor compreendidos considerando a reação clássica da precipitação: 

 

1. Excesso de anticorpo sobre antígeno em um indivíduo sensibilizado cria grandes imunocomplexos, que se formam no local de exposição a antígenos levando a doença inflamatória localizada, a reação de Arthus (Dia 1999, 2011). 

 

2. Um excesso de antígeno sobre anticorpo cria imunocomplexos de pequenas dimensões, com maior probabilidade de circular e se depositar nos leitos capilares dos locais de predileção como pele, sinóvia, úvea e glomérulo renal. Esse mecanismo é aquele, ou seja, considerado subjacente à patogênese da glomerulonefrite imunomediada (Poli et al. 1991, Nieto et al.1992, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003, Aresu et al.2007, 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015). 

 

A deposição de imunocomplexos circulantes também depende de vários fatores, incluindo: o tamanho do complexo, a natureza do antígeno (por exemplo, sua composição química e carga), a natureza dos anticorpos (por exemplo, anticorpos fixadores de complemento), permeabilidade vascular, dano endotelial e pressão arterial e fluxo. Com alta pressão, fluxo turbulento e alterações na permeabilidade vascular, o depósito de imunocomplexos circulantes dentro da parede do vaso, causando agregação plaquetária e inflamação mediada pela degranulação extracelular de neutrófilos que não pode fagocitar os imunocomplexos imunes (Day 1999, Warren 2006). 

 

 

9. QUE DIFERENÇAS EXISTEM ENTRE FISIOPATOLOGIA E IMUNOLOGIA DE LESÕES NO RIM E OUTROS ÓRGÃOS? 

Embora pacientes humanos com leishmaniose visceral desenvolvam lesões renais (Clementi et al. 2011, Ortiz et al. 2015) sabe-se que a patologia ocorre em infecções experimentais de espécies de roedores (Prianti et al. 2007), relativamente pouco detalhado a imunopatologia. Em contraste, o cão é considerado um modelo para as prováveis mudanças que ocorrem em pessoas infectadas (Esch et al. 2015). A inflamação é relatada nos rins de pessoas com leishmaniose visceral e isso está associado com amastigotas de Leishmania, deposição de imunocomplexos e expressão de moléculas de adesão que promovem recrutamento de linfócitos T (Clementi et al. 2011, Ortiz et al. 2015). Imunocompexos de antígenos de Leishmania circulantes com imunoglobulina e complemento foram identificados (Clementi et al. 2011). Pacientes humanos com leishmaniose visceral também desenvolvem um espectro de autoanticorpos, incluindo fator reumatóide sérico, anticorpos antinucleares, antiorpos antimúsculo liso e antiplaquetários; anticorpos antinucleares reagem cruzadamente com antigenos de Leishmania, sugerindo mimetismo molecular como um mecanismo subjacente (Argov et al. 1989). 

 

O modelo murino de infecção experimental por Leishmania major em camundongos de diferentes linhagens endogâmicas foi amplamente empregado na década de 1980 para dissecar o paradigma Th1 a Th2 em imunologia. Camundongos BALB/c são suscetíveis à infecção e montam um resposta imune Th2 clássica, enquanto camundongos C57Bl/6 montam uma resposta Th1 e são de fenótipo resistente (Sadick et al. 1986, Loeuillet et al. 2016); no entanto, esses estudos não se concentraram em imunopatologia renal. Infecção experimental de camundongos BALB/c com Leishmania chagasi levou a lesões consistentes pela deposição de imunocomplexos com glomerulonefrite mesangioproliferativo e deposição de IgG; consistente com achados no cão (Prianti et al. 2007). 

 

10. QUE PADRÕES PATOLÓGICOS NOS RINS ESTÃO ASSOCIADOS A LEISHMANIOSE CANINA? 

As lesões renais observadas na leishmaniose canina são consistentes com glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, sugerindo uma patogênese imunomediada (Marcussen et al. 1989, Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003, Aresu et al. 2007, 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015). No entanto, há inconsistência na literatura publicada na identificação de um padrão glomerular de lesão quanto na terminologia usada para classificar a  glomerulonefrite mediada por imunocomplexos (Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003). Isso como consequência de um esquema de classificação mal definido para cães a doença glomerular e a adoção tradicional de um sistema de classificação humana que não se aplica inteiramente aos caninos (ver perguntas 8-10). A terminologia e as definições de padrões usadas nesta revisão são consistentes com os da literatura mais recente sobre leishmaniose canina (Cianciolo et al. 2016, 2018). 

 

A glomerulonefrite membranoproliferativa é o padrão glomerular mais comumente relatado de lesão em leishmaniose canina (Marcussen et al. 1989, Poli et al. 1991, Nieto et al.1992, Costa et al. 2000, Aresu et al. 2007, 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015), com as principais características sendo proliferação de células mesangiais, expansão da matriz mesangial, hipercelularidade endocapilar e espessamento da membrana basal glomerular. Há evidência de presença de depósitos imunológicos na estrutura mesangial e membranosa (por exemplo, microscopia eletrônica de transmissão) quanto na imunofluorescência (por exemplo, marcação de tecidos de biópsia renal com anticorpos específicos para IgG, IgM canina ou complemento C3, mais conjugado a um fluorocromo).  De acordo com a localização ultraestrutural dos depósitos na membrana basal glomerular, as lesões podem ser subclassificadas como glomerulonefrite membrano proliferativa (apenas depósitos subendoteliais) ou com mistura padrão (múltiplas localizações membranosas, incluindo subendotelial, intramembranosa ou subepitelial). Depósitos imunológicos são compostos principalmente por IgG e IgM, enquanto C3 e IgA são relatado com menos frequência (Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Esch et al. 2015). 

 

Outros tipos de glomerulonefrite mediada por imunocomplexos, como glomerulonefrite mesangioproliferativa e glomerulonefrite membranosa, são relatados com menos frequência em leishmaniose canina (Poli et al.1991, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003, Aresu et al. 2013). A glomerulonefrite mesangioproliferativa é caracterizada por expansão da matriz mesangial e hipercelularidade sem espessamento da membrana basal glomerular ou hipercelularidade endocapilar. Os depósitos imunológicos estão localizados exclusivamente no mesângio. Em contraste, a glomerulonefrire membranosa é tipicamente definida por espessamento da membrana basal glomerular sem hipercelularidade significativa e depósitos membranosos (localização subepitelial). De acordo com o estágio da doença, há grau variável de dano túbulo-intersticial com fibrose e infiltração linfoplasmocitária. No entanto, as lesões tubulointersticiais são consideradas secundárias e não são observadas sem lesões glomerulares, que são consideradas a lesão primária (Zatelli et al. 2003). A população linfocítica é dominada por linfócitos CD4+ (células T auxiliares) (Costa et al. 2000, 2010). No entanto, Poli et al. (1991) também relataram a presença de depósitos imunológicos na membrana basal tubular, identificados por imunofluorescência. Esta observação sugere que em pelo menos parte do dano tubular também pode ter uma natureza de efeito imunomediado. A amiloidose glomerular é relatada esporadicamente, mas sua associação com a infecção por Leishmania não está comprovada (George et al. 1976, Poli et al. 1991). Finalmente, macrófagos com amastigotas intracitoplasmáticas intraparenquimatoso e vasculite são achados incomuns em rins de cães com leishmaniose (Swenson et al. 1988, Pumarola et al. 1991). 

 

11.  QUE DIFERENÇAS EXISTEM NA HISTOPATOLOGIA RENAL DE CÃES, HUMANOS E RATOS COM LEISHMANIOSE? 

Tanto em humanos quanto em cães, a leishmaniose tem uma ampla gama de apresentações (principalmente visceral, cutânea e mucosa) dependendo das espécies de Leishmania envolvidas no sistema imunológico do hospedeiro e a resposta ao parasito. Leishmaniose visceral em humanos frequentemente afeta pacientes com deficiência imunológica, por ex. aqueles infectados com o vírus da imunodeficiência humana ou transplantados de órgãos (Clementi et al. 2011, Vassallo et al. 2014, Enriquez et al. 2015, El Jeri et al. 2017). A leishmaniose visceral também é relatada associada com outras doenças renais, como aquelas ocorrendo como parte do lúpus eritematoso sistêmico, síndrome sicca e diabetes (El Jeri et al. 2017). Glomerulonefrite membrano proliferativa tipo III, amiloidose e nefrite intersticial aguda com parasitas intralesionais são os achados patológicos mais comuns em pessoas afetadas (Vassallo et al. 2014, Enriquez et al. 2015). No entanto, a necrose tubular é também descrito e considerado secundário à inflamação e/ou isquemia devido à obliteração de pequenos vasos por parasitos de Leishmania (Vassallo et al. 2014). 

 

12. QUAIS AS DIFERENÇAS NA APRESENTAÇÃO CLÍNICA ENTRE CÃES COM LEISHMANIOSE COM DIFERENTE PADRÕES HISTOPATOLÓGICOS? 

As lesões renais na leishmaniose canina são atribuídas principalmente à deposição de imunocomplexos circulantes nos leitos capilares do tufo glomerular, levando glomerulonefrite mediada por imunocomplexos (ver pergunta 11) (Marcussen et al.1989, Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003, Aresu et al. 2007, 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015). No entanto, a apresentação clínica dos cães com glomerulonefrite pode ser extremamente variável, dependendo principalmente o estágio da doença no momento do diagnóstico. Glomeruronefrite avançada, envolvendo o glomérulo e o compartimento tubulointersticial, podem ser caracterizada por proteinúria grave e insuficiência renal, enquanto as mesmas alterações histológicas em um estágio anterior podem levar a lesões leves ou proteinúria moderada na ausência de insuficiência renal. Sem considerar essas premissas gerais, a gravidade da proteinúria varia com as diferentes formas de glomerulonefrite, mas representa um marcador identificável em todos os tipos de glomerulonefrite (Poli et al. 1991, Costa et al. 2000, Aresu et al. 2013). 

 

Glomerulonefrite membranoproliferativa é o padrão glomerular mais comumente relatado em cães com leishmaniose (Marcussen et al. 1989, Poli et al. 1991, Nieto et al. 1992, Costa et al. 2000, Aresu et al. 2007, 2013, dos Santos et al. 2013, Esch et al. 2015). E é também caracterizado por proteinúria moderada tipicamente progressiva com prognóstico renal reservado a ruim. Nenhuma terapia específica demonstrou modificação no curso natural da Glomerulonefrite membrano proliferativa e dados que confirmam a eficácia de glicocorticóides, agentes citotóxicos ou medicamentos imunossupressores estão ausentes.  

 

Outros tipos de glomerulonefrite mediada por imunocomplexos são descritos com menos frequência na leishmaniose canina. Estes incluem glomerulonefite mesangioproliferativa e glomerulonefrite membranosa (Poli et al. 1991, Costa et al. 2000, Zatelli et al. 2003, Aresu et al. 2013). A glomerulonefrite mesangioproliferativa é caracterizada por leve proteinúria, com muitos cães assintomáticos há anos, não desenvolveram insuficiência renal. Evidências anedóticas sugerem que cães com glomerulonefrite mesangioproliferativa apresentam baixo risco de insuficiência renal, particularmente aqueles que respondem à terapia antiproteinúrica. Na glomerulonefite membranosa, a proteinúria é geralmente grave e a apresentação clínica mais comum é a síndrome nefrótica. O curso clínico da glomerulonefrite membranosa é afetado por vários fatores, mas o estágio da doença no momento do diagnóstico é fundamental. Infelizmente, com proteinúria grave e persistente, o dano renal é tipicamente progressivo e o prognóstico renal geral é pobre, com um grande número de cães desenvolvendo doença renal em estágio terminal (Benderitter et al. 1988, Poli et al. 1991, Costa et al. 2000, Aresu et al. 2013). 

 

13. COMO DIAGNOSTICAMOS A LEISHMANIOSE EM CÃES? 

Não existe um teste único perfeito para leishmaniose canina e, portanto, o diagnóstico dependerá da decisão clínica do veterinário tomada após avaliar uma série de fatores clínicos e laboratoriais. A probabilidade de diagnosticar leishmaniose aumenta quando um cão apresenta sinais clínicos compatíveis e alterações laboratoriais com título de anticorpos marcadamente positivo nos testes sorológicos (por exemplo, título de anticorpos RIFI ≥1/320 se o ponto de corte do teste for 1/40) e quando o parasito pode ser identificado em amostras de tecido. Portanto, os veterinários devem usar informações de várias fontes para fazer um diagnóstico, incluindo: história clínica, achados do exame físico, alterações laboratoriais (por exemplo, hematológicas, bioquímica e no exame de urina), exames para detectar o parasito [por exemplo citologia, histopatologia e reação em cadeia da polimerase (PCR)], testes que avaliam a resposta imune do hospedeiro (ex. sorologia) e resposta ao tratamento para apoiar ou refutar o diagnóstico da leishmaniose (Paltrinieri et al. 2010, Rodríguez-Cortes et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011). 

 

O principal objetivo do diagnóstico em cães sinais clínicos é demonstrar uma relação de causa-efeito das alterações patológicas e presença de parasitos Leishmania. Sem essa confirmação, existe o risco de concluir falsamente que a leishmaniose está presente, o que pode ser problemático para cães que vivem em áreas endêmicas para a doença. Nesta situação, a primeira linha das investigações devem incluir testes de diagnósticos diretos e indiretos (Saridomichelakis et al. 2005, Maia & Campino 2008, Paltrinieri et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011, De Tommasi et al. 2014). Os testes diretos envolvem a identificação de amastigotas intralesionais usando citologia, biópsia de tecido, imuno-histoquímica ou PCR de tecidos lesionados (se houver dano tecidual) ou citologia e/ou PCR de aspirados de medula óssea ou linfonodos (se não houver lesões acessíveis); indiretos incluem ensaios sorológicos qualitativos e quantitativos. Em cães sem sinais clínicos, com base em exame físico completo e um banco de dados mínimo (por exemplo, dados hematológicos e perfis bioquímicos séricos e urinálise), o diagnóstico de primeira linha devem incluir abordagens de testes de diagnóstico indiretos específicos, como ensaios sorológicos quantitativos. Isto é devido à baixa sensibilidade de ensaios sorológicos qualitativos para descartar infecção potencial com Leishmania (Solano-Gallego et al. 2014). Para triagem em áreas endêmicas para leishmaniose canina, esta sorologia quantitativa é melhor realizada entre fevereiro e abril; isso é tempo suficiente após o último período sazonal, mas antes do início da temporada de flebotomíneos Phlebotomus. Se indicado a partir dos resultados de sorologia, testes diretos mais precisos e específicos devem então ser realizado incluindo ensaio quantitativo de PCR na medula óssea ou aspirados de linfonodos ou esfregaços conjuntivais ou sangue; PCR é preferido devido à sua capacidade de detectar o DNA da Leishmania confirmando assim a infecção (Paltrinieri et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011). Em ambas as situações clínicas, o uso de vacinas para leishmaniose no sul da Europa e em alguns países da América Latina, conhecido por provocar títulos de anticorpos baixos a médios de longa duração contra Leishmania, pode complicar ainda mais a interpretação sorologia em cães vacinados (Solano-Gallego et al. 2017). Essa informação não procede no momento atual, pois houve muma mudanda no perfil de testes sorológicos. 

 

14. COMO A INFECÇÃO DEVE SER CLASSIFICADO FRENTE A PERSPECTIVA CLÍNICA? 

Na prática clínica, o estadiamento clínico é recomendado para estabelecer manejo, tratamento e prognóstico adequados em cães com leishmaniose. O principal objetivo é decidir se o cão é: (1) infectado, mas saudável, (2) infectado e doente por outras razões ou (3) infectados e doentes devido à leishmaniose. Um estadiamento clínico correto deve ser relevante para o momento do diagnóstico, durante o período de acompanhamento e também para ajudar o médico a decidir: (1) se o cão deve ou não deve ser tratado para leishmaniose; (2) se o cão precisa de tratamentos adicionais dependendo dos sinais clínicos apresentados e (3) qual é o prognóstico clínico. 

 

Os dois sistemas de estadiamento clínico mais conhecidos para leishmaniose em cães são publicados pela LeishVet (Solano-Gallego et al. 2011) e CLWG (Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013). No entanto, outra classificação de leishmaniose canina baseada na gravidade das alterações foi publicada recentemente (Ceron et al. 2018). Uma avaliação clínica e laboratorial completa de cada cão no momento do diagnóstico, juntamente com as respostas sorológicas e detecção de parasitos, são necessárias para caracterizar a gravidade da doença e atribuir o caso a um estágio clínico (Paltrinieri et al. 2016, Ceron et al. 2018, Meléndez-Lazo et al. 2018, ÍRIS 2019). Após o diagnóstico, o cão deve ser periodicamente reavaliados e reclassificados de acordo com a progressão da doença ou regressão (Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, 2016, Solano-Gallego et al. 2011, Roura et al. 2013, Meléndez-Lazo et al. 2018). 

 

O sistema CLWG (Tabela 1) classifica os cães como expostos, infectados e doentes, sendo estes últimos ainda classificados por gravidade (Oliva et al.2010, Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013). Expor os cães clinicamente normais, com sorologia positiva de baixo título e negativos por PCR, por citologia ou por ambos. Esses cães não necessitam de tratamento para leishmaniose e têm um prognóstico favorável. Os cães infectados são saudáveis ou apresentam sinais clínicos ou alterações clinicopatológicas associadas a outras causas, mas são positivos por PCR ou citologia ou ambos, com base em amostras da medula óssea, linfonodo, baço, pele ou sangue periférico. Estes cães só necessitam de tratamento para sinais clínicos associados a outras doenças e o prognóstico é favorável. Cães infectados doentes apresentam sinais clínicos ou alterações clinicopatológicas associada à leishmaniose. Esses cães precisam de tratamento para leishmaniose e o prognóstico é favorável a reservado. Cães gravemente doentes apresentam condições clínicas graves, por ex. proteinúria grave associada a nefropatia, doença renal crónica (por ex. IRIS estágios III e IV), doença ocular que causa cegueira ou doença articular que prejudica a motilidade. Esses cães podem necessitar de imunossupressores medicamentos além do tratamento para leishmaniose e seu prognóstico é reservado a ruim. 

TABELA 1. Estágio clínico CLWG da leishmaniose canina 

A	Exposto	Clinicamente normais ou com sinais clínicos e/ou anomalias clinicopatológicas associadas a outra(s) doença(s). A infecção não pode ser demonstrada por microscopia, cultura ou PCR e um título de anticorpos específico é positivo. Esses cães vivem ou viveram durante mais de uma “época de transmissão” numa região geográfica onde os flebotomíneos são endémicos.
B	Infectado	Clinicamente normal ou com sinais clínicos e/ou anormalidades clinicopatológicas associadas a outra(s) doença(s). Os parasitos foram demonstrados por microscopia, cultura ou PCR e um título de anticorpo específico é negativo ou positivo em qualquer medida.
C	Clinicamente doente	Os cães apresentam sinais clínicos e/ou anormalidades clinicopatológicas associadas à leishmaniose. A infecção é demonstrado por microscopia, cultura ou PCR e por título de anticorpos específicos positivo, em qualquer extensão. Dada a variável expressão clínica e clinicopatológica da leishmaniose, os sinais observados podem diferir daqueles comumente descrito. Cães com sinais clínicos e/ou alterações clinicopatológicas associadas à leishmaniose e títulos de anticorpos ≥3 diluições (RIFI) ou >40% (ELISA) do valor de corte laboratorial também podem ser considerados clinicamente doente, mesmo que o parasito não possa ser demonstrado diretamente.
D	Severamente doentes	Cães com: (1) proteinúria grave (RPC >3); (2) doença renal grave (estágio 3-4 IRIS*); (3) doença oftálmica grave que podem levar à perda funcional e/ou necessitar de terapia imunossupressora; (4) doença articular grave que leva à perda de função motora e/ou requerem terapia imunossupressora e (5) doença(s) grave(s) concomitante(s).
Ea	Irresponsivo ao tratamento	Cães que não respondem clinicamente aos tratamentos recomendados para leishmaniose.
Eb	Recaída precoce	Cães com recidiva clínica logo após a cessação dos tratamentos recomendados para leishmaniose.

 CLWG Grupo de Trabalho sobre Leishmaniose Canina, Ensaios imunoabsorventes enzimáticos ELISA, Ensaios de imunofluorescência IFA, IRIS International Renal Interest Society, PCR Polymerase chain reação, UPC Proporção de proteína creatinina urinária. Adaptado de Roura et al. (2013). *Estágio IRIS da DRC em cães (www.iris-kidney.com). 

 

 

15. QUE DIFERENÇAS EXISTEM ENTRE CÃES COM DIFERENTES  CLÍNICAS E ESTADOS SEROLÓGICOS? 

Cães com diferentes estados clínicos e sorológicos diferem na forma como são tratados e acompanhados. Cães soropositivos sem sinais clínicos ou alterações laboratoriais associados à leishmaniose não precisam de tratamento, mesmo que tenham um resultado positivo com titulos altos de anticorpos. No entanto, existem resultados promissores com o uso de medicamentos imunoterápicos, como domperidona ou nucleotídeos, que modulam e ativam a resposta imunológica de modo a prevenir o desenvolvimento de sinais clínicos nesta população de cães (Sabaté et al. 2014, Hosein et al. 2017, Segarra et al. 2018). Cães soropositivos requerem acompanhamento rigoroso para permitir a detecção precoce de sinais clínicos ou alterações clinicopatológicas compatíveis com leishmaniose (Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011, 2017). Os intervalos de acompanhamento devem ser menores quando o o título de anticorpos é maior, especialmente quando o cão é proteinúrico, porque existe uma associação entre anticorpos altamente positivos título e a presença de sinais clínicos (Paltrinieri et al. 2010, 

2016, Pierantozzi et al. 2013). 

 

Em contraste, embora os outros dois grupos de cães com sinais clínicos ou alterações laboratoriais secundárias à infecção por Leishmania são soronegativos, eles devem receber tratamento anti-Leishmania o mais rápido possível para obter uma resposta clínica a longo prazo (Miró et al. 2008, Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011). 

 

16. COMO PODEMOS DIAGNOSTICAR A DOENÇA RENAL EM CÃES COM LEISHMANIOSE? 

A investigação diagnóstica inicial de doença renal em cães com leishmaniose deve incluir mensuração da creatinina em soro ou plasma (idealmente avaliada duas vezes em jejum, bem hidratado e cão normotenso) e exame de urina [gravidade específica da urina, sedimento urinário e relação proteína-creatinina]. Dependendo dos resultados obtidos, outros procedimentos diagnósticos podem ser indicados, incluindo concentração sérica simétrica de dimetilarginina (SDMA) ou medição da pressão arterial sistólica. Uma vez que a avaliação é concluída, o cão deverá ser classificado de acordo com o esquema de estadiamento da IRIS (abaixo; IRIS 2019). 

 

 

Estadiamento da DRC em cães 

Estádio IRIS	Creatinina mg/dL	SDMA     µg/dL	Função remanescente	Fósforo      mg/dL	Descrição
I	<1,4	<18			Não azotemico
II	1,4 a 2,8	18 a35	33%	<4,5	Azotemia leve
III	2,9 a 5	36 a 54	25%	<5	Azotemia moderada
IV	>5	>54	<10%	<6	Azotemia Severa

 

Subestádio proteinúria (RPC)	<0,2 Não proteinúrico	0,2 a 0,5 Limítrofe	>0,5 Proteinúrico
Subestádio Pressão arterial sistêmica (mmHg)	<140 Normotenso  140 a 159 Limítrofe	160 a 179 Hipertensão	≥180 Hipertensão grave

 

 

O estadiamento é basedo na concentração de creatinina no sangue em jejum e pela concentração da SDMA. Os dois marcadores são complementares um ao outro. Se o SDMA for persistente maior que 18 µg/dL em um cão cuja creatinina é menor que 1,4 mg/dL este paciente canino será estadiado e tratado como paciente estádio II, assim por diante de acordo com os valores estabelecido para cada espécie. 

 

 

A avaliação da proteinúria envolve inicialmente um teste com tira reagente, permitindo a medição semiquantitativa de sua magnitude. Embora tradicionalmente as amostras de cistocentese fossem recomendadas de modo que a contaminação proteica do trato urinário inferior trato foi evitado, amostras por micção espontânea ou por sonda são apropriadas, desde que o sedimento é inativo (Beatrice et al. 2010). Em cães, resultado negativo indica que o cão provavelmente não é proteinúrico, eliminando assim a necessidade de determinação adicional do RPC. Quando o resultado da tira reagente for 30 mg/dL ou superior, há suspeita de proteinúria e a quantificação com RPC é indicada (Zatelli et al. 2010, Roura et al. 2017). Idealmente, causas pré-renal e pós-renais de proteinúria devem ser excluídas antes medir o RPC (Lees et al. 2005, IRIS 2019). No entanto, isso nem sempre é possível em cães com leishmaniose, porque tanto a hiperproteinemia grave (causando proteinúria por sobrecarga) e a proteinúria renal pode frequentemente coexistir. Para tanto, a proteinúria deve ser reavaliado após terapia com leishmanicida. Pode ser diferenças no RPC entre amostras obtidas em casa e aquelas obtidas no hospital (Duffy et al. 2015), portanto as amostras devem ser sempre obtido nas mesmas condições. A recomendação atual é considerar que um cão não é proteinúrico quando RPC < 0,2, enquanto aqueles cães com 0,2 ≤ RPC ≥ 0,5 estão no limite proteinúrico e precisa ser reavaliado dentro de 2 meses. Finalmente, cães com RPC > 0,5 são considerados proteinúrico (Roura et al. 2017, IRIS 2019). Se a proteinúria for persistente (por ex. em três amostras separadas durante um período de 2 a 3 semanas ou documentadas em uma amostra agrupada de três micções) (Lees et al. 2005, LeVine et al. 2010, Paltrinieri et al. 2016), causas de proteinúria pré-renal e pós-renal foram excluídas e a urina apresenta sedimento inativo, então um RPC ≥ 2,0 geralmente é devido a uma doença glomerular, enquanto um RPC entre 0,5 e 2,0 poderia indicar que seja uma doença renal glomerular ou tubular (Lees et al. 2005). Dito isto, a proteinúria tubulointersticial primária foi ocasionalmente 

descrita em cães com RPC > 2,0, então isso não necessariamente exclui a doença tubulointersticial primária (Schneider et al. 2013).  

 

Além da medição RPC, a eletroforese de proteínas na urina usando gel de poliacrilamida de sulfato de sódio (SDSPAGE), que separa as proteínas de acordo com a massa das suas moléculas, pode ajudar a determinar se a proteinúria é de origem tubular (por exemplo, proteínas de baixo peso molecular) ou de origem glomerulares (por exemplo, proteínas intermediárias e proteínas de alto peso molecular) (Zaragoza et al. 2003, Zini et al. 2004, Roura et al. 2017). Resultados da eletroforese de proteínas na urina correlacionam-se bem com a histopatologia de amostras de biópsia renal, especialmente para a diferenciação entre dano glomerular e tubulointersticial (Zini et al. 2004, Brown et al. 2010). A maioria dos cães com leishmaniose apresenta padrão glomerular e tubular, embora proteinúria glomerular pura possa ser visto em estágios iniciais (Zatelli et al. 2003). 

 

Diferentes autores investigaram a utilidade de medir a atividade de alguns marcadores urinários de glomerular (IgG, proteína c reativa e ferritina) ou tubular (N-acetil-β-dglucosaminidase, γ-glutamil transpeptidase, ligação ao retinol danos a proteínas e β-glucuronidase) em cães com leishmaniose (Palacio et al. 1997, Ibba et al. 2016, Pardo-Marín et al. 2017, Paltrinieri et al. 2018). Embora os resultados de alguns destes estudos são promissores, mais investigações são necessárias antes tais testes podem ser amplamente recomendados. 

 

Recentemente, o SDMA sérico foi investigado para detecção precoce da diminuição da TFG em cães com leishmaniose; embora medindo SDMA poderia ajudar, mas não aumentou a sensibilidade diagnóstica em comparação com a medição RPC (Torrent et al. 2018, Giapitzoglou et al. 2020). Isto é esperado porque a proteinúria é o primeiro achado clinicopatológico que indica nefropatia associada à leishmaniose (Koutinas & Koutinas 2014, Paltrinieri et al. 2016) e a TFG geralmente não está diminuída no estágios iniciais da doença glomerular, sendo normais ou aumentadas (Cortadellas et al. 2008). Embora isso limite a utilidade da SDMA como indicador precoce de doença renal em cães, ainda pode ser útil para detectar disfunção renal causada por outros mecanismos patogênicos. Se os resultados da avaliação laboratórial são normais, a existência de doença renal pode ser investigado posteriormente através da realização de biópsia renal, embora este nem sempre facilmente justificável do ponto de vista clínico. 

 

 

17. QUANDO DEVE SER REALIZADO A BIÓPSIA RENAL? 

Em geral, a biópsia renal é indicada para contribuir com um diagnóstico definitivo podendo melhorar o manejo clínico do cão e seus resultados (Lees & Bahr 2011). A principal indicação para uma biópsia renal em cães com leishmaniose seria investigar a existência de um componente ativo imunomediado que poderia indicar intervenção terapêutica com medicamentos imunossupressores (Grupo de Estudo de Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b). Além disso, na presença de proteinúria, a biópsia pode estabelecer se uma lesão renal não relacionada à leishmaniose está presente (Costa et al. 2003, Zatelli et al. 2003, IRIS Canine Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares et al. 2013b) ou estabelecer se uma lesão renal não está relacionada à leishmaniose. No entanto, isso não significa que a biópsia renal deve ser realizada em todos os cães soropositivos e proteinúricos. Como discutido anteriormente, cães com leishmaniose e doença renal associada devem receber terapia leishmanicida e, quando indicado, tratamento renal de acordo com a gravidade da doença. Por si próprio, o tratamento com leishmanicida pode melhorar a gravidade da doença renal (Plevraki et al. 2006, Pierantozzi et al. 2013). Além disso, a terapia padrão para doença renal (IRIS 2019) também pode ajudar a preservar função renal e prolongar a sobrevida (Grauer et al. 2000, Jacob et al. 2002, Cortadellas et al. 2014, Zatelli et al. 2016). Portanto, quando uma resposta adequada a essas terapias é observada, a realização de biópsias renais provavelmente não alterará o resultado. No entanto, se não houver resposta adequada, biópsia renal poderia ser indicado especialmente se o SDS-PAGE não esclarecesse a origem das proteínas urinárias. Foi recomendado que a biópsia deve ser considerada quando a proteinúria é substancial (RPC ≥ 3,5) em cães que já recebem terapia padrão para doença glomerular, se a doença renal for progressiva, se a administração de imunossupressores está sendo considerada ou quando a doença não está em estágio terminal (IRIS Canine Glomerular Disease Study Grupo et al. 2013c). Os médicos também devem considerar situações em que a biópsia renal é contra-indicado; os exemplos incluem: cães com DRC avançada IRIS estágio 3 ou 4, onde a biópsia provavelmente não fornecerá qualquer informação valiosa, coagulopatias concomitantes, doença renal cística, hidronefrose moderada a grave, pielonefrite, líquido perirrenal, hipertensão não controlada ou anemia grave. Finalmente, o médico deve ter acesso a um centro de patologia que pode realizar microscopia eletrônica e microscopia de imunofluorescência, bem como microscopia óptica. Vários estudos realizados em cães com doença glomerular mostrou que, embora a microscopia óptica leve ao diagnóstico correto em 73 a 77% dos casos, microscopia por imunofluorescência e elétrons são necessárias para confirmar um componente imunomediado da doença (Schneider et al. 2013, Cianciolo et al. 2016, Aresu et al. 2017). Portanto, aproximadamente um em cada quatro cães poderia ser classificado erroneamente se apenas a microscopia óptica está disponível, embora esta proporção possa diferir em cães leishmanióticos onde a alteração mínima da glomerulonefrite é menos frequente. 

 

18. COMO DEVE SER REALIZADO A BIÓPSIA RENAL? 

Uma vez decidido que a biópsia renal poderia ser benéfica em um cão específico, o médico precisa decidir como obter a amostra e onde enviá-la para exame histopatológico. Diferentes métodos de obtenção de biópsias renais têm sido descritas, incluindo técnicas percutâneas (por exemplo, laparoscopia, técnica keyhole, guiada por ultrassom ou às cegas) e cirúrgica biópsia (Osborne et al. 1996, Rawlings et al. 2003, Vaden 2004, Vaden & Brown 2017). Uma descrição detalhada desses procedimentos está fora do escopo destas diretrizes. Embora, a obtenção de tecido renal é considerado um tecido seguro e de risco relativamente baixo, não está isento de complicações que podem ser graves (Vaden 2004, Vaden et al. 2005). Portanto, não é aconselhável  para operadores inexperientes para realizar este procedimento. Idealmente, o procedimento menos invasivo capaz de fornecer resultados satisfatórios deve ser escolhido, com biópsia por agulha guiada por ultrassom produzindo resultados satisfatórios na maioria dos casos (Zatelli et al. 2005, Lees et al. 2011, Crivellenti et al. 2018). No entanto, outros métodos poderia ser selecionado se preferido e se os benefícios superarem o riscos (Vaden et al. 2005). 

 

19. PARA QUE SERVE O PROTOCOLO DE TRATAMENTO DOENÇA RENAL ASSOCIADA A LEISHMANIOSE CANINA? 

Qualquer cão diagnosticado com doença renal deve ser classificado e tratado de acordo com as recomendações IRIS (IRIS 2019), como detalhado nas questões 21 a 25. Este também é o caso de cães com leishmaniose, embora os médicos tenham a vantagem de saber a causa da doença renal (Doença Glomerular Canina IRIS Grupo de Estudo et al. 2013b). O tratamento deve ser adaptado cada caso individual e a relação risco: benefício de cada tratamento deve ser cuidadosamente considerada (IRIS Canine Glomerular Disease Grupo de Estudo et al. 2013b, Baneth et al. 2018). No entanto, quando doença renal induzida por leishmaniose é identificada, independente da concentração de creatinina, tratamento específico para leishmaniose deve ser iniciado imediatamente, sozinho ou em conjunto com o tratamento padrão recomendado para IRIS (Torres et al. 2011, Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares Caninas IRIS et al. 2013b, Pierantozzi et al. 2013, Baneth et al. 2018, Daza González et al. 2019, IRIS 2019). Esses cães deveriam então ser acompanhado de perto para determinar a eficácia do tratamento (Fig. 1; Segev et al. 2008, Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011, Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b). 

 

Fig. 1; 

 

FIG 1. Fluxograma do manejo clínico de cães com leishmaniose e proteinúria (RPC > 0,5). Leishmania spp., RPC relação proteína creatinina na urina, tratamento com leishmanicida LeishTx, inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina BRA. *Com RPC > 3, o a terapia antiproteinúrica também poderia ser instituída ao mesmo tempo do tratamento com leishmanicida. 

 

20. COMO A PROTEINÚRIA ESTÁ ASSOCIADA AO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CANINA? 

 

A proteinúria associada a leishmaniose canina requer diferentes abordagens de tratamentos, dependendo da condição clínica do cão e do estádio da doença (Fig. 1; Plevraki et al. 2006, Oliva et al. 2010, Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b, Pierantozzi et al. 2013, Cortadelas et al. 2014, Provérbio et al. 2016, Zatelli et al. 2016, Daza González et al. 2019). Em cães com RPC ≤ 3,0 e leishmaniose ativa, doentes ou gravemente doente (Tabela 1; Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013), deve receber terapia com leishmanicida e parâmetros renais deve ser reavaliado posteriormente (Pierantozzi et al. 2013, IRIS Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina et al. 2013b). Se, na sequência e independentemente da concentração de creatinina sérica, o cão ainda é proteinúrico (RPC > 0,5), a terapia para proteinúria deve ser administrado (Plevraki et al. 2006, Pierantozzi et al. 2013, Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b, Cortadelas et al. 2014, Provérbio et al. 2016, Zatelli et al. 2016, IRIS 2019). 

 

Um protocolo de tratamento sequencial foi recomendado (Fig. 1) da seguinte forma: (1) identificar e tratar com uma droga leishmanicida mais alopurinol; (2) reavaliar e estadiar a doença renal após finalizar o tratamento leishmanicida; (3) se a proteinúria não for controlado, continue com alopurinol e inicie uma dieta terapêutica terapia com baixo teor de fósforo isoladamente ou em conjunto com um conversor de angiotensina inibidor enzimático (IECA), como enalapril ou benazepril em 0,5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia; (4) após 4 semanas de tratamento antiproteinúrico reavaliar e reestadiar a doença renal; (5) se a proteinúria ainda não for controlado, aumentar a dose de IECA (máximo 2 mg/kg por via oral uma vez ao dia) se ainda não tiver sido prescrito, adicionar bloqueadores de receptores da angiotensina, como telmisartan (1 mg / kg por via oral uma vez ao dia) ou losartana (0,125-0,25 mg/kg por via oral duas vezes ao dia) ou administrar aproximadamente 80 mg/kg por via oral uma vez ao dia de acidos graxos poliinsaturados (particularmente um ácido graxo ômega-3, como como eicosapentaenóico); (6) administrar ácido acetilsalicílico em dose baixa (1-5 mg/kg por via oral uma vez ao dia) ou clopidogrel (1-3 mg/kg por via oral uma vez por dia) em todos os cães quando a albumina sérica permanece persistentemente abaixo de 2,0 g/dL (<20 g/L). 

 

Monitoramento cuidadoso da função renal, pressão arterial e concentração plasmática de potássio são essenciais ao administrar altas doses de um IECA, especialmente quando combinado com um bloqueadores de receptores da angiotensina exige. A hipercoagulabilidade é um risco potencial em cães com hipoalbuminemia persistente (IRIS 2019), embora não possa sempre ser previsto a partir da concentração sérica de albumina em cães com nefropatia com perda de proteínas (White et al. 2016). Esses cães com leishmaniose e proteinúria poderiam ser tratado ou não com este protocolo passo a passo, dependendo do evolução clínica e gravidade da proteinúria (Zatelli et al. 2016).

 

A abordagem da proteinúria descrita acima também pode ser usada em cães expostos ou infectados com Leishmania de acordo com a classificação CLWG, mas que não necessitam de terapia leishmanicida (Tabela 1; Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013). No entanto, em cães doentes ou gravemente doentes com leishmaniose ativa (Tabela 1; Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013) e RPC > 3,0  Leishmanicida simultânea (Pierantozzi et al. 2013, Proverbio et al. 2016, Daza González et al. 2019) e a terapia antiproteinúrica poderia ser considerado, possivelmente até mesmo usando todos os tratamentos antiproteinúricos de uma vez (Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b, ÍRIS 2019). 

 

21. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL PRECISA DE IECA? 

Nem todos os cães com leishmaniose e doença renal precisam de IECA (Plevraki et al. 2006, Pierantozzi et al. 2013, IRIS Canine Glomerular Grupo de Estudo de Doenças et al. 2013b, Cortadellas et al. 2014, Provérbio et al. 2016, Zatelli et al. 2016). Por exemplo, alguns pode ter doença renal não proteinúrica ou estar desidratado (IRIS Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina et al. 2013a, 2013b, IRIS 2019), enquanto o tratamento com leishmanicidas pode levar a uma redução no RPC < 0,5. Nesses casos, o IECA ainda pode ser introduzido se houver um aumento subsequente no RPC ou se a hipertensão é detectada em exames de acompanhamento. 

 

Em alguns países, o enalapril é o único IECA registado para o tratamento da proteinúria em cães, embora outros medicamentos de da mesma classe (por exemplo, benazepril) provavelmente terão o mesmo efeito. Para ambos os medicamentos, 0,5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia é mais eficaz em reduzir a magnitude da proteinúria (Cortadellas et al. 2014, Zatelli et al. 2016, IRIS 2019, Keene et al. 2019). 

 

22. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL NECESSITAM DE TERAPIA ANTI-HIPERTENSIVA? 

Nem todos os cães com leishmaniose necessitam de terapia anti-hipertensiva e as decisões sobre a intervenção devem ser tomadas de acordo com recomendações internacionais (Tabela 2; IRIS 2019). A terapia anti-hipertensiva geralmente é administrada quando há evidência de PAS persistente acima de 160 mmHg, com risco de danos adicionais aos rins, levando à progressão da doença renal (Acierno et al. 2018, IRIS 2019). Qualquer cão com leishmaniose e PAS > 160 mmHg necessitam de terapia com anti-hipertensivos para reduzir a pressão arterial abaixo deste valor de referência (Acierno et al. 2018, IRIS 2019). Cães com evidência de danos em  órgãos alvo (por exemplo, olhos, sistema nervoso central ou coração) devem 

ser tratada, mesmo que a hipertensão persistente não possa ser demonstrada 

(Acierno et al. 2018, IRIS 2019). 

 

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina são a primeira escolha para o tratamento da hipertensão sistémica em cães mas, se a hipertensão não pode ser controlada, o médico deve considerar aumentando a dose de IECA, adicionando um bloqueador dos canais de cálcio como amlodipina (0,1-0,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia) ou adição um bloqueador do receptor de angiotensina II (ARB) como o telmisartan (Acierno et al. 2018, IRIS 2019). Se forem utilizadas combinações de IECA, amlodipina e ARB, o monitoramento da função renal e da pressão arterial são necessários dados os riscos de hipocalemia e hipotensão sistêmica. 

 

23. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL PRECISA DE DIETA RENAL? 

Cães nefropatas com leishmaniose podem apresentar proteinúria, azotemia ou ambos. Em todas as condições acima, recomenda-se uma dieta terapêutica com baixo teor de fósforo. Exceções são feitos para cães doentes e gravemente doentes de acordo com o CLWG classificação (Tabela 1; Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013); tais cães podem não precisar de dieta e, conforme descrito acima (Pierantozzi e outros. 2013, Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares Caninas IRIS e outros. 2013b), são tratados inicialmente com terapia leishmanicida e posteriormente reavaliado e encenado de acordo com o estadiamento IRIS sistema (IRIS 2019) (ver pergunta 21) 

 

24. EXISTE ALGUM BENEFÍCIO EM USAR GLUCOCORTICOIDES OU OUTROS MEDICAMENTOS IMUNOSSUPRESSIVOS NO MANEJO DE CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL? 

Os médicos há muito debatem o uso de glicocorticóides na leishmaniose canina, mas faltam evidências robustas de uma forma ou de outra. Baseado em experiência pessoal, alguns argumentam que podem melhorar a situação clínica e melhorar os resultados (Bonavia et al. 1995, Cortese et al. 2008). Em contrapartida, outros desencorajam a sua utilização devido a possíveis  efeitos negativos (Center et al. 1987, Waters et al. 1997, Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013e). Vários estudos relataram efeitos benéficos associados com o uso de glicocorticóides (principalmente prednisona e prednisolona em doses variáveis) em cães com leishmaniose e apresentações potencialmente causadas pela deposição de complexos imunes (Bergeaud 1988, Blavier et al. 2001, Cortese et al. 2008, Sbrana et al. 2014). No entanto, apenas dois estudos (Bergeaud 1988, Bonavia et al. 1995) avaliaram cães com doença renal e nenhum incluiu um grupo controle, dificultando a interpretação dos resultados. Outros estudos foram pequenos, incluindo cães com artrite (Sbrana et al. 2014) e projetado para avaliar a função hemostática em leishmaniose canina (Cortese et al. 2008), embora um estudo final não tenha apoiado a recomendação do uso de glicocorticóides em cães com leishmaniose (Blavier et al. 2001). 

 

No entanto, evidências contra o uso de glicocorticoides também não é forte. Adamama-Moraitou et al. (2005) desencoraja o uso de prednisolona, em dose imunossupressora, cães com leishmaniose devido ao risco de promover replicação dos parasitos, aumentando a concentração sérica de ferro e diminuindo concentração de cobre. No entanto, isso não ocorreu de fato em qualquer cão incluído em seu estudo. Em contrapartida, a reativação de a doença após tratamento prolongado com glicocorticóides tem sido descrito em pacientes humanos e modelos murinos (Rousseau et al., Ortiz et al. 2015). O grupo IRIS atualmente recomenda o uso de imunossupressores em cães com glomerulonefrite por imunocomplexos, o que poderia ser o caso em muitos cães com leishmaniose e doença renal (IRIS Canine Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares et al. 2013b). Esta recomendação baseia-se na previsão de que a supressão de sintomas humorais ou imunidade mediada por células e a inflamação glomerular associada resposta influenciará favoravelmente a progressão, gravidade e resultado clínico da doença (Day 1999, Noris & Remuzzi 2013) (ver pergunta 9). Idealmente, esta decisão deve basear-se nos resultados de uma biópsia renal (ver pergunta 18). No entanto, se os cães já estão recebendo terapia padrão para doença glomerular, mas eles têm aumentos progressivos na creatinina sérica ou evidência de doença glomerular rapidamente progressiva e nenhuma doença infecciosa concomitante detectada, então a terapia imunossupressora poderia ser considerada, mesmo na ausência de um diagnóstico histopatológico (IRIS Canine Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares et al. 2013d).  

 

Considerando que complicações graves são raras, as atuais recomendações internacionais são usar micofenolato mofetil (10 mg/kg por via oral duas vezes ao dia) como primeira escolha para cães com doença glomerular rapidamente progressiva, com ciclofosfamida (50 mg/m2 por via oral uma vez em 2 dias) considerada uma alternativa quando o micofenolato aparece é ineficaz (IRIS Canine Glomerular Grupo de Estudo de Doenças et al. 2013e). Embora os glicocorticoides não são recomendados como tratamento único, devido ao início lento de ação, uma dose imunossupressora de prednisolona (inicialmente 2 mg/kg por via oral uma vez ao dia e depois gradualmente) pode ser usado em combinação com esses medicamentos (IRIS Canine Glomerular Disease Study Grupo et al. 2013e). Cães com doença estável ou lentamente progressiva (definida como proteinúria e azotemia minimamente progressivas, com normoalbuminemia ou hipoalbuminemia mínima) e sem edema evidente ou sinais clínicos de uremia, pode ser tratados com os medicamentos acima mencionados ou com medicamentos com mais início tardio incluindo clorambucil (0,1-0,2 mg/kg por via oral uma vez por dia) isoladamente ou em combinação com azatioprina (1-2 mg/kg por via oral uma vez ao dia) em dias alternados ou ciclosporina (5-10 mg/ kg q12-24 h PO) (Grupo de Estudo de Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013e). Na ausência de efeitos adversos, pelo menos 8 a 12 semanas de terapia deve ser administrado (IRIS Canine Glomerular Grupo de Estudo de Doenças et al. 2013e). 

 

Deve-se notar que estas recomendações são baseadas em evidência de eficácia em pacientes humanos (Emancipator 1998) e experiência clínica não controlada em cães (IRIS Canine Glomerular Grupo de Estudo de Doenças et al. 2013e). Na verdade, existe apenas um relato de caso único descrevendo o uso de micofenolato em um cão com glomerulonefrite de patologia não caracterizada (Banyard & Hassett 2001). Em contraste, não se pode presumir que todos os níveis proteinúricos cães com leishmaniose têm glomerulonefrite por imunocomplexos. Embora isso possa ser verdade na maioria dos casos, a literatura veterinária descreveu situações em cães proteinúricos com leishmaniose nos quais a administração de medicamentos imunossupressores seria contraindicada. Estes incluem cães com amiloidose renal incomum (George et al. 1976, Poli et al. 1991) e aqueles com glomeruloesclerose crônica sem depósitos de imunocomplexos (Aresu et al. 2013). 

 

Em resumo, faltam evidências robustas que apoiam o uso e dosagem de medicamentos imunossupressores no manejo de cães com doença renal secundária à leishmaniose. O uso de prednisona ou prednisolona em dosagem anti-inflamatória (0,7 mg/kg por via oral uma vez ao dia durante um período de 3 a 10 dias) para reduzir a inflamação secundária devido à deposição de complexos imunes e não diminuir sua formação e circulação, baseia-se apenas com base em opiniões de especialistas (Fig. 1). Portanto, uma vez tomada a decisão de tratar um cão com leishmaniose com medicamentos imunossupressores, o médico deve discutir com os proprietários os argumentos para o uso ou contra o uso dessas drogas. Considerando seu potencial de efeitos colaterais, esses agentes devem ser administrados com cautela, ajuste de doses e com monitoramento próximo e cuidadoso (IRIS Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina et al. 2013b). 

 

 

25. COMO DEVEM SERÃO TRATADOS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL? 

Em cães, os objetivos do tratamento anti-Leishmania são normalmente: (1) induzir a redução da carga parasitária a fim de produzir melhora clínica e clinicopatológica, (2) para restaurar a função função imunológica, (3) para evitar recaídas clínicas e (4) para reduzir a chance de novas infecções por flebotomíneos (Gradoni et al. 1987, Vouldoukis et al. 1996, Bourdoiseau et al. 1997, Noli & Auxilia 2005, Mateo et al. 2009, Oliva et al. 2010, Miró et al. 2011, Solano-Gallego et al. 2011). Dado que o tratamento da LCan é sempre uma decisão clínica, o médico deve decidir o melhor tratamento em cada caso, com base na apresentação clínica, evidência científica publicada e condições do proprietário. Contudo, para cães doentes com leishmaniose (Tabela 1), o combinação de antimoniato de meglumina na dose de 50 a 100 mg/kg duas vezes por dia ou uma vez por dia SQ durante 1 mês e alopurinol (10 mg/kg por via oral duas vezes ao dia ou uma vez ao dia com presença de xantinúria, por pelo menos 12 meses) é o tratamento mais amplamente descrito e eficaz. 

 

Se este regime de tratamento não for possível, uma alternativa é um combinação de miltefosina (2 mg/kg por via oral uma vez ao dia durante 28 dias) e alopurinol (Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011). Vários estudos demonstraram que todos estes medicamentos podem melhorar e prevenir a progressão da doença renal em cães com leishmaniose (Plevraki et al. 2006, Torres et al. 2011, Pierantozzi et al 2013, Provérbio et al. 2016, Paltrinieri et al. 2018, DazaGonzález et al. 2019) (ver perguntas 20-21). Contudo, até hoje, houve apenas um estudo de dano renal patológico, mas sem alterações clínicas ou clinicopatológicas, induzidas por antimoniato de meglumina em cães (Bianciardi et al. 2009). Em contraste, dois estudos recentes não indicaram nenhum impacto da meglumina tratamento com antimoniato para CanL na função renal nos rins função (Daza González et al. 2019, Kasabalis et al. 2019).  

O aumento da azotemia ou proteinúria em alguns cães tratados com antimoniato de meglumina é provavelmente devido ao efeito específico do rim e o mecanismo de formação e deposição de complexos imunes do que à nefrotoxicidade do medicamento (Koutinas & Koutinas 2014, Kasabalis et al. 2019) (ver pergunta 9). A rotina uso de outros protocolos ou medicamentos para tratar leishmaniose em cães com doença renal não é mais recomendada (Pineda et al. 2017). 

 

26. QUANDO E COMO PRECISAMOS CONTROLAR A EVOLUÇÃO DA LEISHMANIOSE EM CÃES? 

A frequência ideal, os testes utilizados ou o melhor protocolo para o manejo leishmaniose em cães com ou sem tratamento não foi definido (Paltrinieri et al. 2016, Meléndez-Lazo et al. 2018). Em geral, os cães são acompanhados de acordo com as suas necessidades individuais, que são impulsionados principalmente pelo estado de saúde e situação no momento da avaliação.  

 

Em cães expostos ou infectados (Tabela 1), mas que não recebem tratamento porque não há sinais clínicos ou alterações patológicas, faz sentido realizar um exame físico, base de dados mínima (hematológica, bioquímica sérica e urinálise) e testes sorológicos a cada 6 a 12 meses, a fim de confirmar que mantêm a mesma classificação do quadro clínico. Para interpretar melhor os resultados da sorologia, testes deve ser realizada próximo ao início da temporada de flebotomíneos (Oliva et al. 2010, Roura et al. 2013, Paltrinieri et al. 2016). 

 

Em cães doentes sem alterações renais ou com doença renal IRIS estádio I no início do tratamento (Tabelas 1 e 2), faz sentido realizar um exame físico, hematológico e exame bioquímico sérico (que pode incluir eletroforese de proteínas, dependendo critérios do médico) e urinálise (especialmente USG e RPC) (Pardo-Marín et al. 2017, Ceron et al. 2018) no final do tratamento leishmanicidas usado [1-7 dias para antimoniato de meglumina (Pierantozzi et al. 2013, Solano-Gallego et al. 2016); 3-4 semanas para miltefosina (Proverbio et al. 2016)]. Mais tarde, essas avaliações, incluindo sorologia quantitativa para leishmaniose, poderia ser repetido a cada 3 a 4 meses durante o primeiro ano após o tratamento leishmanicidas. Posteriormente, as avaliações (incluindo qPCR) deve ser realizado a cada 6 a 12 meses durante toda a vida, para informar decisões futuras sobre estadiamento clínico, tratamento e prognóstico para cada cão com leishmaniose (Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, Martínez et al. 2011, Roura et al. 2013, Paltrinieri et al. 2016). Porém, o cronograma e os testes avaliados nesses controles pode variar, dependendo do estado de saúde dos cães e as decisões clínicas dos médicos. 

 

Em cães doentes com sinais clínicos graves (por exemplo, uveíte ou doença renal) estádios II-IV do IRIS) (Tabelas 1 e 2), bem como o anteriormente avaliações descritas, testes para condições secundárias devem ser considerado de acordo com as recomendações publicadas (Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013, Paltrinieri et al. 2016). Quando os estágios II a IV do IRIS estiverem presentes, uma verificação adicional deverá ser realizada realizada 3 a 5 dias após o início do antimoniato de meglumina, para avaliar uma possível piora do quadro clínico devido a alterações imunológicas relacionadas a deposição de imuno complexos e determinar a necessidade de meglumina ajustes na terapia (ver pergunta 25 e Figura 1). 

 

27. QUANDO E COMO PRECISAMOS CONTROLAR A EVOLUÇÃO DA DOENÇA RENAL EM CÃES COM LEISHMANIOSE? 

A maioria dos cães que foram cuidadosamente avaliados e são considerados estar livre de doença renal no momento em que a leishmaniose for diagnosticado não o desenvolve (Planellas et al. 2009). Portanto, nenhum manejo renal específico é necessário além da rotina monitoramento de cães com leishmaniose. Em contrapartida, a função renal deve ser reavaliado periodicamente em cães com doença renal, de modo a otimizar os medicamentos e dosagens que são necessárias (Roura et al. 2013, Estudo de Doença Glomerular Canina IRIS Grupo et al. 2013a, Estudo de Doença Glomerular Canina IRIS Grupo et al. 2013b). Embora outras alterações possam estar presentes, os pilares do monitoramento da doença renal em cães com leishmaniose são para controlar alterações na proteinúria, azotemia, hipoalbuminemia, pressão arterial e hiperfosfatemia.  

 

A seguir recomendações aplicam-se apenas a cães clinicamente estáveis e estão recebendo tratamento ambulatorial; animais que necessitam de hospitalização devido ao seu mau estado clínico necessitam de um tratamento diferente de monitoramento. Embora os IECA e BRA sejam considerados seguros quando usados em cães estáveis, não estão isentos de efeitos colaterais, o mais relevante são hipercalemia, hipotensão e redução da TFG, resultando em aumentos na concentração sérica de creatinina. Os autores aconselham que os cães tratados com IECA, BRA ou sua combinação devem ter creatinina, potássio e PAS reavaliados dentro de 5 a 7 dias (ainda mais cedo para cães no estágio 3 ou 4 avançado do IRIS) do início do tratamento ou quando a dose é aumentada. Aumentada a concentração sérica de creatinina de 0,5 mg/dL (<45 μmoL/L) e/ou SDMA <2 μg/dL pode ser atribuído ao efeito do IECA e/ou BRA na hemodinâmica glomerular em cães em Estágios 1, 2 e 3 da IRIS, enquanto alterações maiores sugerem progressão da doença e requer ajuste do tratamento. No entanto, qualquer o aumento da creatinina sérica é considerado inaceitável para cães no estágio 4 do IRIS (Grupo de Estudo de Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013a). 

 

Como regra geral, recomendamos reavaliar as alterações na proteinúria, concentrações de albumina, creatinina e fosfato a cada 4 a 6 semanas até que os valores estejam estáveis ou até que o valor alvo para a RPC e o fosfato plasmático foram alcançados (IRIS 2019). Aumentos na concentração sérica de albumina e reduções de RPC sugerem uma resposta positiva à terapia. No entanto, uma vez que estes também pode ocorrer em cães com insuficiência excretora progressiva, como mudanças devem ser interpretadas em conjunto com variações em concentração de creatinina (doença glomerular canina IRIS Mais tarde, essas avaliações, incluindo sorologia quantitativa para leishmaniose, poderia ser repetido a cada 3 a 4 meses durante o primeiro ano após o tratamento com leishmanicida. Posteriormente, as avaliações (incluindo qPCR) deve ser realizado a cada 6 a 12 meses durante toda a vida, para informar decisões futuras sobre estadiamento clínico, tratamento e prognóstico para cada cão com leishmaniose (Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, Martínez et al. 2011, Roura et al. 2013, Paltrinieri et al. 2016). Porém, o cronograma e os testes avaliados nesses controles pode variar, dependendo do estado de saúde dos cães e as decisões clínicas dos médicos. 

 

Em cães doentes com sinais clínicos graves (por exemplo, uveíte ou doença renal em esdágios 2-4 do IRIS) (Tabelas 1 e 2), bem como descrito anteriormente, testes para condições secundárias devem ser considerado de acordo com as recomendações publicadas (Oliva et al. 2010, Paltrinieri et al. 2010, Roura et al. 2013, Paltrinieri et al. 2016). Quando os estágios 2 a 4 do IRIS estiverem presentes, uma verificação adicional deverá ser realizada 3 a 5 dias após o início do antimoniato de meglumina, para avaliar uma possível piora do quadro clínico devido a alterações imunológicas e deposição de complexos antigenos anticorpos e determinar a necessidade de ajustes na terapia (ver pergunta 25 e Figura 1). 

 

28. QUAL É A RELAÇÃO ENTRE TRATAMENTO COM ALOPURINOL, XANTINÚRIA E DOENÇA RENAL? 

O alopurinol é um medicamento leishmaniostático utilizado no tratamento da leishmaniose canina para longos períodos, geralmente pelo menos 12 meses, para manter redução da carga parasitária, evitar recaídas e reduzir a transmissão para pessoas e outros cães (Plevraki et al. 2006, Oliva et al. 2010, Miró et al. 2011, Solano-Gallego et al. 2011,Torres et al. 2011, Manna et al. 2015). Tradicionalmente, pensava-se que o alopurinol era seguro para uso em cães, com terapia de longo prazo e até mesmo para toda a vida frequentemente necessário (Ginel et al. 1998, Denerolle & Bourdoiseau 1999, Noli & Auxilia 2005, Freeman 2010). No entanto, tanto o resistência alopurinol (Maia et al. 2013, Yasur-Landau et al. 2016) e urolitíase por xantina (Koutinas et al. 2001, Pennisi et al. 2005,Torres et al. 2011, Torres et al. 2016) pode ocorrer com terapia prolongada. Os efeitos adversos urinários do alopurinol podem ser detectados 3 semanas após o tratamento até 9 anos de tratamento, sugerindo problemas com o uso de curto e longo prazo (Torres et al. 2011, Torres et al. 2016). A mineralização renal pelos urólitos de xantina são geralmente irreversíveis, podem afetar seriamente a função renal e este tipo de urólito não pode ser dissolvido clinicamente, é necessário um acompanhamento mais próximo, incluindo exame de urina (no início do tratamento e no momento de cada avaliação de acompanhamento) e ultrassonografia abdominal se for detectada xantinúria (Torres et al. 2016). Na presença de tais problemas urinários, a dose de alopurinol deve ser reduzida para 10 mg/kg uma vez ao dia ou menos (Vercammen & De Deken 1995, Manna et al. 2015), consumo de água deve ser aumentado e dieta pobre em purinas fornecida para para manter a concentração urinária de xantina abaixo de seu ponto de saturação (Osborne et al. 2010) ou trocar alopurinol por nucleotídeos (Segarra et al. 2017). 

 

29. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE PRECISAM PARA RECEBER LEISHMANICIDA PARA A VIDA OU TERAPIA COM MEDICAMENTOS LEISHMANIOSTÁTICOS? 

Embora a leishmaniose canina seja considerada uma doença crônica, a maioria dos cães respondem bem aos tratamentos recomendados e não requerem leishmanicida e/ou medicamentos leishmanostáticos por toda a vida (Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011, Roura et al. 2013). Além disso, a ocorrência de efeitos colaterais ou resistência associada com o uso desses medicamentos sugere que o tratamento deverá ser suspenso quando o cão obtiver o status de infectado, mas clinicamente saudável. 

 

No entanto, alguns cães podem ter uma recaída apesar de terem recebido tratamento adequado quando os médicos: (1) suspendem o alopurinol ou ainda (2) durante o tratamento com alopurinol. Na primeira situação, um tratamento completo precisa ser reiniciado novamente; e na segunda situação, o cão necessitará novamente de tratamento com um medicamento leishmanicida, como antimoniato de meglumina ou miltefosina. Além disso, existem alguns cães que, mesmo quando mantidos em tratamento com alopurinol, precisa de tratamento com leishmanicidas a cada 4 a 12 meses para permanecer clinicamente estável. Esses cães têm um prognóstico reservado porque seu sistema imunológico e as respostas clínicas são inadequadas (Oliva et al. 2010,Solano-Gallego et al.  2011, Roura et al. 2013). 

 

30. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL NECESSITA DE TRATAMENTO PARA VIDA TODA? 

A resposta a esta pergunta é claramente não, uma vez que a remissão da doença renal pode ocorrer tanto em pacientes proteinúricos não azotêmicos quanto em cães azotêmicos (Plevraki et al. 2006, Pierantozzi et al. 2013, Proverbio et al. 2016). Para muitos profissionais, a suposição geral é que todos os cães com leishmaniose tem doença renal. Contudo, em quase todos os casos, o diagnóstico inicial baseia-se exclusivamente nos resultados obtidos após uma única avaliação dos marcadores laboratoriais da função renal. Portanto, a verdadeira severidade e a irreversibilidade da doença renal não pode ser estimada quando a doença é diagnosticada. Tratar o agente etiológico e fornecer terapia para apoiar os rins pode reduzir a gravidade das lesões ou mesmo cura completa da doença, especialmente onde um diagnóstico precoce foi feito. Infelizmente, este não é o caso para todos os cães e haverá alguns que progredirão para DRC, necessitando de terapia renal vitalícia e ajuste no tratamento (ÍRIS 2019). Este fato destaca a importância de periodicamente monitorar a função renal, pois as necessidades de tratamento podem mudar com o tempo. 

 

31. TODOS OS CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL MORREM? 

Muitos cães com leishmaniose e doença renal concomitante têm qualidade de vida e expectativa de vida normais. Fatores que mais influenciar o tempo de sobrevivência e a progressão da doença são diagnóstico precoce e abordagem terapêutica adequada e o acompanhamento. 

 

32. QUAL É O PROGNÓSTICO PARA CÃES COM LEISHMANIOSE? 

O prognóstico da doença varia dependendo do quadro clinicopatológico situação e, portanto, não é a mesma para todos os cães com leishmaniose. Hoje em dia, o prognóstico para a maioria dos casos é favorável, graças ao diagnóstico precoce devido à melhoria nas técnicas de diagnóstico e no uso de protocolos mais adequados para tratar leishmaniose (Solano-Gallego et al. 2011, Roura et al. 2013). A conversa com os proprietários sobre o prognóstico para o seu cão com leishmaniose pode ser difícil. O prognóstico depende: do estadiamento clínico no momento do diagnóstico e em cada avaliação de acompanhamento; a gravidade do quadro clinicopatológico e alterações que estão presentes; a resposta ao tratamento e o número de recaídas (Solano-Gallego et al. 2011, Roura e outros. 2013). Embora o prognóstico para cães expostos e infectados é considerado favorável, não é a mesma coisa se a infecção progride com manifestação de doença. Para cães clinicamente afetados submetidos a tratamento, o prognóstico varia de bom a ruim dependendo em muitos fatores diferentes, como a gravidade do quadro clínico. Por exemplo, a presença de uveíte acarreta um mau prognóstico para a visão e a gravidade da doença renal estão claramente associadas com sobrevida reduzida (Finco et al. 1999, Elliott & Watson 2008, Oliva et al. 2010, Solano-Gallego et al. 2011, Roura et al. 2013, ÍRIS 2019). O prognóstico também depende do tratamento anti-Leishmania utilizado, pois as alterações clínicas e laboratoriais são mais estável e o prognóstico é melhor a longo prazo quando o tratamento com antimoniato meglumina mais alopurinol é utilizado (Torres et al. 2011, Manna et al. 2015). Em contrapartida, o prognóstico é muito pobre em cães com sinais clínicos graves de leishmaniose sem tratamento (Dos-Santos et al. 2008). 

 

33. QUAL É O PROGNÓSTICO PARA CÃES COM LEISHMANIOSE E DOENÇA RENAL? 

Classicamente, o prognóstico de cães com leishmaniose e doença renal doença era muito ruim porque a doença renal avançada era o principal causa de morte ou eutanásia (Mancianti et al. 1988, Slappendel 1988, Ferrer et al. 1995, Koutinas et al. 1999). No entanto, à luz das recentes melhorias no conhecimento, o diagnóstico é muitas vezes feito mais cedo e as opções de tratamento são melhores, de modo que o prognóstico é mais favorável (Plevraki et al. 2006, Torres et al. 2011, Pierantozzi et al. 2013, Cortadelas et al. 2014, Provérbio et al. 2016, Zatelli et al. 2016, Paltrinieri et al. 2018).  

 

Para cães com DRC IRIS estádios 1, 2 ou início 3, bem como aqueles com proteinúria grave ou progressiva, o prognóstico após o tratamento é geralmente favorável à proteção (Paradies et al. 2010, Torres et al. 2011, Rougier et al. 2012, Pierantozzi et al. 2013, Provérbio et al. 2016, Pineda et al. 2017). No entanto, cães com DRC IRIS estágio 3 ou 4 avançado ou aqueles com proteinúria grave ou progressiva, o prognóstico após o tratamento é reservado a desvaforável (Koutinas et al. 1999, Plevraki et al. 2006, Planellas et al. 2009). Ao avaliar o prognóstico de cães com leishmaniose e doença renal associada, o valor prognóstico da proteinúria precisa ser considerado após implementação do tratamento leishmanicida (Koutinas et al. 1999, Plevraki et al. 2006, Pierantozzi et al. 2013, Grupo de Estudo da Doença Glomerular Canina IRIS et al. 2013b, Provérbio et al. 2016). 

 

Como resultado, a maioria dos especialistas recomenda que os cães com leishmaniose e qualquer alteração renal deve ser tratada para leishmaniose com o mesmo protocolo de cães sem envolvimento renal (ver questões 20, 21 e 26), juntamente com sintomas sintomáticos e tratamento renal específico necessário para cada estágio IRIS (Elliott & Watson 2008, Grupo de Estudo de Doenças Glomerulares Caninas IRIS et al. outros. 2013b, ÍRIS 2019). 

 

CONCLUSÕES 

Há um crescente interesse internacional na leishmaniose canina devido a disseminação geográfica da doença e porque os testes de diagnóstico modernos permitiram a identificação de um número cada vez maior de cães apresentando sinais clínicos, que no passado não eram identificados ou foram identificados tardiamente no curso da doença. De forma similar, maior compreensão e disponibilidade de diagnósticos levou à identificação de mais cães com nefropatia associada com leishmaniose. Os médicos devem estar cientes deste importante aspecto da leishmaniose canina e considerar avaliações específicas da função renal no momento do diagnóstico e estadiamento inicial e no momento das avaliações periódicas de acompanhamento ao longo da vida desses cães. Essas diretrizes resumem o atual estado da arte do conhecimento da patogênese, apresentação clínica, diagnóstico, tratamento, manejo a longo prazo e prognóstico para doença renal associada a leishmaniose canina. 

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